Coronavirus....censimento opinioni diverse non allineate... SI O NO?

[Funik]

Eh...dai ...vai sui link di rimando e postali qui...cosi ce li spieghi questi studi di altro livello.....sei cosi inteeligggenteee.....

si scrivono 4 stupidaggini e si sparisce.....fino a tornare con un altro scopp da telegram...che simpaticoni .

Si'kunnu?!? 🤷🏻🤦🏻I link di rimando? Devi cliccare sui link nell'articolo e ti si aprono i relativi pdf..... Degli articoli/studi menzionati.

Si sparisce? Quello sparito da Dicembre sei tu.....oi sveglione!? 😂🤣

Ma poi.....come scrivi?? Manco in terza elementare ....Va bene fare la figura da zimbello......ma qua stiamo rasentando l'ebetismo ...mah...contento tu....🤷🏻 🔝😂

[Funik]

Il Portogallo? Decessi in salita.

Li c'è la variante .....quella portoghese.... Avevo letto qualche notizia.... è normale

[mano]

Si'kunnu?!? 🤷🏻🤦🏻I link di rimando? Devi cliccare sui link nell'articolo e ti si aprono i relativi pdf..... Degli articoli/studi menzionati.

Si sparisce? Quello sparito da Dicembre sei tu.....oi sveglione!? 😂🤣

Ma poi.....come scrivi?? Manco in terza elementare ....Va bene fare la figura da zimbello......ma qua stiamo rasentando l'ebetismo ...mah...contento tu....🤷🏻 🔝😂

Mah ,un link di rimando è perche rimanda a quegli stud/ipotesii,lo vuole chiamare link di collegamento?

Peggio che all asilo.

Li posti pure qui o ha paura di fare la figura dello zimbello ?

Sono solo articoli spazzatura tutti tratti da scienzdirect ,niente di rilevante.

[mano]

1. Perché ti scaldi?

2. Non posto mai stupidaggini e telegram non so nemmeno cosa sia

3. Sto ancora aspettando la tua risposta sul rapporto Italia/Sudafrica rispetto a morti/vaccinati... ovviamente non mi aspetto da te una risposta sensata ed intelligente

Lei storpia i nick name altrui e se la apostrofano come fenomeno le da fastidio?


Finisce il suo intervento con la frase, "ovviamente non mi aspetto una risposta sensata ed intelligente " e bisognerebbe risponderle pure ?



Proprio un "fenomeno" ,ma da baraccone .

Qui sotto il sito dell associazione di epidemiologia italiano, ci saranno menti "superiori come la sua " ,pronti a risponderle in maniera esaustiva alle sue incredibbili deduzioni.

https://www.epidemiologia.it

[Gianluca83]

Il Portogallo? Decessi in salita.

L'esperto ti dirà che in Portogallo adesso fa freddo...

come.qui da noi... poi vabbe italia 2020 vs 2022:

14 giugno 2020 40 morti con variante pericolosa e 0 vaccinati

14 giugno 2022 70 morti con 50milioni di vaccinati contro il raffreddore

Nano non comprende i numeri

[mano]

Quanta rabbia
credo che sia più dannosa questa per la salute che un vaccino
ma nessuno ti obbliga a diventare una persona educata con metodi draconiani.. puoi rimanere pure una tdc

Eccolo che sbrocca, l evangelizzatore da 4 soldi, ora che offendi che fai? 4 ave maria dopo la confessione o ti assolvi da solo?

Altro che bonus psicologo.

Siete uno spettacolo desolante.


.

[Funik]

Mah ,un link di rimando è perche rimanda a quegli stud/ipotesii,lo vuole chiamare link di collegamento?

Peggio che all asilo.

Li posti pure qui o ha paura di fare la figura dello zimbello ?

Sono solo articoli spazzatura tutti tratti da scienzdirect ,niente di rilevante.

Ah...articoli spazzatura..... certo. Articoli di ricercatori, come quello che ho postato, con precisi rimandi a studi specifici (anche slegati dal vaccino di per se, ma riguardo l'effetto della spike, quindi del virus) sono spazztura...


ScienceDirect®, the world’s largest platform dedicated to peer-reviewed primary scientific and medical research, hosts more than 19 million pieces of content from over 4,400 journals and over 43,000 eBooks and receives more than 18 million visitors a month. Elsevier has continued to invest in ScienceDirect and integrate new remote access methods to give researchers the ability to easily use its tools when working from home, safe in the knowledge that they are doing so securely, and that their privacy and data are protected.

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Elsevier serves the global research community, publishing over 600,000 peer-reviewed articles in 2021 — 89% more than a decade ago.

Sicuramente ....è come bufale.net....da debunkare..vero?


Deo gratia che il mondo è popolato da gente come te....... siete quelli che alla fine vengono sacrificati come gli agnelli sull'altare del bene supremo.. per voi l'ineluttabiltà del fato (quello deciso da altri) è l'unica via possibile. Cheers

[moreno.44]

Ah...articoli spazzatura..... certo. Articoli di ricercatori, come quello che ho postato, con precisi rimandi a studi specifici (anche slegati dal vaccino di per se, ma riguardo l'effetto della spike, quindi del virus) sono spazztura...


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Sicuramente ....è come bufale.net....da debunkare..vero?


Deo gratia che il mondo è popolato da gente come te....... siete quelli che alla fine vengono sacrificati come gli agnelli sull'altare del bene supremo.. per voi l'ineluttabiltà del fato (quello deciso da altri) è l'unica via possibile. Cheers

non potevi esprimere meglio di così il concetto...come diceva il grande Peppino De Filippo...."..e ho detto tutto!..."

[moreno.44]

Grazie Europa!

[Funik]

non potevi esprimere meglio di così il concetto...come diceva il grande Peppino De Filippo...."..e ho detto tutto!..."

Ahahaah ho cercato di essere conciso e sintetico


Ah...cmq....Speranza s'è preso il Coviddi..... Magari è la volta buona che usa il GP....con San Pietro 🤣

[mano]

Ah...articoli spazzatura..... certo. Articoli di ricercatori, come quello che ho postato, con precisi rimandi a studi specifici (anche slegati dal vaccino di per se, ma riguardo l'effetto della spike, quindi del virus) sono spazztura...


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Sicuramente ....è come bufale.net....da debunkare..vero?


Deo gratia che il mondo è popolato da gente come te....... siete quelli che alla fine vengono sacrificati come gli agnelli sull'altare del bene supremo.. per voi l'ineluttabiltà del fato (quello deciso da altri) è l'unica via possibile. Cheers

Mah, ti si chiede di postare nello specifico e tu scrivi altro.(tralasciamo l insulto in dialetto sardo )

Non ho scritto che scienze direct è spazzatura, ma quello studio lo è ,che non e nemmeno peer rewied ,perchè sono ipotesi estrapolate da dati generici ed incompleti del vaers (sarà stata utilizzata l intelligenza artificiale del m.i.t. per analizzare i dati ,incorrendo nello stesso errore del famoso studio postato pagine addietro.




Qui sotto l elenco dei ricercatori dello studio,non c è un immunologo o altra figura specializzata.

Non e stata compiuta nessuna ricerca in ambito ospedaliero,nessun confronto con altri studi simili .

Si scrive che sono stati analizzati i vaccini moderna e pfizer...e chi glieli ha forniti? Non risulta, strano che le 2 case farmaceutiche non siano state informate dei risultati,come fda cdc etc.





Immunosoppressione innata mediante vaccinazioni a mRNA SARS-CoV-2: il ruolo di G-quadruplex, esosomi e microRNA


Creare collegamenti aprire il pannello di sovrapposizioneStefaniaSeneff^un

GregNigh ·^b
Antonino M. Kyriakopoulos ·^c
Pietro A. Mccullough^d
unLaboratorio di Informatica e Intelligenza Artificiale, MIT, Cambridge, MA, USA, 02139^bImmersion Health, Portland, OR, 97214, Stati Uniti^cRicerca e sviluppo, Nasco AD Biotechnology Laboratory, Dipartimento di Ricerca e Sviluppo, Sachtouri 11, 18536, Pireo, Grecia^dFondazione Truth for Health, Tucson, AZ, USA

Ricevuto il 9 febbraio 2022, rivisto il 3 aprile 2022, accettato l'8 aprile 2022, disponibile online il 15 aprile 2022, versione del record 19 aprile 2022.
Editore di handling: Dr. Jose Luis Domingo



Qui i focus dello studio.


Attrazioni



•I vaccini a mRNA promuovono la sintesi sostenuta della proteina spike SARS-CoV-2.
•La proteina spike è neurotossica e compromette i meccanismi di riparazione del DNA.
•La soppressione delle risposte all'interferone di tipo I provoca una compromissione dell'immunità innata.
•I vaccini a mRNA potenzialmente causano un aumento del rischio di malattie infettive e cancro.
•L'ottimizzazione del codone si traduce in mRNA ricco di G che ha effetti complessi imprevedibili.




Sono le classiche stupidaggini no vax trite e ritrite basta inserire in google le parole chiave .



Qui l ipotesi integrale ,poteva postarla lei , tradotta cosi poi se ne discute.





effetti complessi imprevedibili.



Astratto

I vaccini mRNA SARS-CoV-2 sono stati immessi sul mercato in risposta alle crisi di salute pubblica di Covid-19. L'utilizzo di vaccini a mRNA nel contesto delle malattie infettive non ha precedenti. Le numerose alterazioni dell'mRNA vaccinale nascondono l'mRNA dalle difese cellulari e promuovono un'emivita biologica più lunga e un'elevata produzione di proteina spike. Tuttavia, la risposta immunitaria al vaccino è molto diversa da quella di un'infezione da SARS-CoV-2. In questo articolo, presentiamo prove che la vaccinazione induce una profonda compromissione della segnalazione dell'interferone di tipo I, che ha diverse conseguenze negative per la salute umana. Le cellule immunitarie che hanno assorbito le nanoparticelle del vaccino rilasciano in circolazione un gran numero di esosomi contenenti proteina spike insieme a microRNA critici che inducono una risposta di segnalazione nelle cellule riceventi in siti distanti. Identifichiamo anche potenziali disturbi profondi nel controllo regolatorio della sintesi proteica e della sorveglianza del cancro. Questi disturbi hanno potenzialmente un nesso causale con malattie neurodegenerative, miocardite, trombocitopenia immunitaria, Paralisi di Bell, malattie del fegato, ridotta immunità adattativa, compromissione della risposta al danno al DNA e tumorigenesi. Mostriamo prove dal database VAERS a sostegno della nostra ipotesi. Riteniamo che una valutazione completa del rischio/beneficio dei vaccini a mRNA li metta in discussione come contributori positivi alla salute pubblica.


Abstract grafico

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Parole chiavi

SARS-CoV-2 vaccini mRNA
Tipo I interferone Risposta
Esosomi
G-quadruplexes
microRNA
Cancro



1. Introduzione

La vaccinazione è uno sforzo per utilizzare materiale non patogeno per imitare la risposta immunologica di un'infezione naturale, conferendo così l'immunità in caso di esposizione agli agenti patogeni. Questo obiettivo è stato perseguito principalmente attraverso l'uso di vaccini contro l'intero organismo e virus attenuati. L'uso di frammenti di virus o dei loro prodotti proteici, denominati "vaccini a subunità", è stato tecnicamente più impegnativo (Bhurani et al., 2018). In ogni caso, un presupposto implicito alla base dell'implementazione di qualsiasi campagna di vaccinazione è che il vaccino conferisce gli effetti di una "infezione benigna", attivando il sistema immunitario contro l'esposizione futura, evitando al contempo gli impatti sulla salute dell'infezione reale.
Gran parte della letteratura su questo relativo a COVID-19 suggerisce che la risposta immunitaria alla vaccinazione basata su mRNA è simile all'infezione naturale. Uno studio di prestampa ha rilevato "un'elevata immunogenicità del vaccino BNT162b2 rispetto all'infezione naturale". Gli autori hanno scoperto che ci sono molte somiglianze qualitative attraverso differenze quantitative (Psichogiou et al., 2021a). Jhaveri (2021) suggerisce che i vaccini a mRNA fanno ciò che fa l'infezione da virus: "La proteina viene prodotta e presentata allo stesso modo dell'infezione naturale". Gli Stati Uniti I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sostengono il caso sulla base di titoli anticorpali generati da precedenti infezioni rispetto alla vaccinazione, oltre alla produzione di cellule B di memoria, per sostenere che la risposta immunitaria alla vaccinazione è analoga alla risposta all'infezione naturale (Centers for Disease Control and Prevention, 2021a). È questa somiglianza nella risposta immunitaria umorale alla vaccinazione rispetto all'infezione naturale, abbinata a dati sia di prova che osservazionali che dimostrano un ridotto rischio di infezione dopo la vaccinazione, che rappresenta la giustificazione per la campagna di vaccinazione di massa.
Il nostro articolo riassume l'attuale letteratura sull'mRNA e i suoi effetti sulla biologia molecolare all'interno delle cellule umane. Riconosciamo che esiste una vasta gamma di opinioni in questa fase nascente della tecnologia dell'mRNA. Data la sua diffusione capillare prima del lavoro di base su così tanti dei meccanismi di cui discutiamo qui, riteniamo che il nostro lavoro sia importante per fornire un'ampia comprensione delle revisioni presenti e future che si riferiscono al fiorente lavoro molecolare preclinico svolto in questo settore.
In questo articolo, esploriamo la letteratura scientifica suggerendo che la vaccinazione con un vaccino a mRNA avvia una serie di eventi biologici che non solo sono diversi da quelli indotti dall'infezione, ma sono in diversi modi dimostrabilmente controproducenti sia per la competenza immunitaria a breve e lungo termine che per la normale funzione cellulare. Queste vaccinazioni hanno ora dimostrato di ridurre i percorsi critici legati alla sorveglianza del cancro, al controllo delle infezioni e all'omeostasi cellulare. Introducono nel corpo materiale genetico altamente modificato. Un preprint ha rivelato una notevole differenza tra le caratteristiche della risposta immunitaria a un'infezione da SARS-CoV-2 rispetto alla risposta immunitaria a un vaccino a mRNA contro COVID-19 (Ivanova et al., 2021). L'analisi dell'espressione genica differenziale delle cellule dendritiche periferiche ha rivelato una drammatica sovraregolazione degli interferoni di tipo I e di tipo II (IFN) nei pazienti COVID-19, ma non nei vaccinati. Un'osservazione notevole che hanno fatto è stata che c'era un'espansione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche circolanti (HSPC) nei pazienti COVID-19, ma questa espansione era notevolmente assente dopo la vaccinazione. Una sorprendente espansione dei plasmablasti circolanti osservata nei pazienti COVID-19 non è stata osservata anche nei vaccinati. Tutte queste osservazioni sono coerenti con l'idea che i vaccini anti-COVID-19 sopprimano attivamente la segnalazione IFN di tipo I, come discuteremo di seguito. In questo articolo ci concentreremo ampiamente, anche se non esclusivamente, sulla soppressione dell'IFN di tipo I indotta dalla vaccinazione e sulla miriade di effetti a valle che questo ha sulla relativa cascata di segnalazione.
Poiché gli studi pre-clinici a lungo termine e gli studi di sicurezza di fase I sono stati combinati con studi di fase II, sono stati combinati studi di fase II e III (Kwok, 2021); e poiché anche quelli sono stati interrotti precocemente e i bracci placebo hanno ricevuto le iniezioni, guardiamo al sistema di farmacosorveglianza e pubblichiamo rapporti per i segnali di sicurezza. In tal modo, riteniamo che tali prove non siano incoraggianti. La risposta biologica alla vaccinazione contro l'mRNA così come è attualmente impiegata non è dimostrabilmente simile all'infezione naturale. In questo articolo illustreremo queste differenze e descriveremo i processi immunologici e patologici che ci aspettiamo vengano avviati dalla vaccinazione con mRNA. Collegheremo questi effetti fisiologici sottostanti con morbilità sia realizzate che ancora da osservare. Prevediamo che l'implementazione di vaccinazioni di richiamo su larga scala amplificherà tutti questi problemi.
I vaccini a mRNA prodotti da Pfizer / BioNTech e Moderna sono stati considerati un aspetto essenziale dei nostri sforzi per controllare la diffusione di COVID-19. I paesi di tutto il mondo hanno promosso aggressivamente massicci programmi di vaccinazione con la speranza che tali sforzi possano finalmente ridurre la pandemia in corso e ripristinare la normalità. I governi sono reticenti a considerare la possibilità che queste iniezioni possano causare danni in modi inaspettati, e soprattutto che tale danno potrebbe persino superare i benefici ottenuti nella protezione da malattie gravi. Ora è chiaro che gli anticorpi indotti dai vaccini svaniscono in appena 3-10 settimane dopo la seconda dose (Shrotri et al., 2021), in modo tale che alle persone viene consigliato di cercare colpi di richiamo a intervalli regolari (Centers for Disease Control and Prevention, 2021b). È anche diventato evidente che varianti rapidamente emergenti come il delta e ora il ceppo Omicron stanno mostrando resistenza agli anticorpi indotti dai vaccini, attraverso mutazioni nella proteina spike (Yahi et al., 2021). Inoltre, è diventato chiaro che i vaccini non impediscono la trasmissione della malattia, ma possono solo essere affermati per ridurre la gravità dei sintomi (Kampf, 2021a). Uno studio che confronta i tassi di vaccinazione con i tassi di infezione da COVID-19 in 68 paesi e 2947 contee negli Stati Uniti all'inizio di settembre 2021, non ha trovato alcuna correlazione tra i due, suggerendo che questi vaccini non proteggono dalla diffusione della malattia (Subramanian e Kumar, 2947). Per quanto riguarda la gravità dei sintomi, anche questo aspetto sta cominciando ad essere in dubbio, come dimostrato da un focolaio in un ospedale israeliano che ha portato alla morte di cinque pazienti ospedalieri completamente vaccinati (Shitrit et al., 2021). Allo stesso modo, Brosh-Nissimov et al. (2021) hanno riferito che 34/152 (22%) dei pazienti completamente vaccinati tra 17 ospedali israeliani sono morti di COVID-19.
La crescente evidenza che i vaccini fanno poco per controllare la diffusione della malattia e che la loro efficacia diminuisce nel tempo rendono ancora più imperativo valutare il grado in cui i vaccini potrebbero causare danni. Che le vaccinazioni con mRNA della proteina spike modificata SARS-CoV-2 abbiano impatti biologici è indiscutibile. Qui cerchiamo di distinguere questi impatti dalle infezioni naturali e stabilire un quadro meccanicistico che collega quegli impatti biologici unici alle patologie ora associate alla vaccinazione. Riconosciamo che i legami causali tra gli effetti biologici iniziati dalla vaccinazione con mRNA e gli esiti avversi non sono stati stabiliti nella grande maggioranza dei casi.
2. Interferoni: una panoramica con attenzione alla sorveglianza del cancro

Scoperto nel 1957, l'interferone (IFN) ha guadagnato il suo nome con il riconoscimento che le cellule sfidate dal virus attenuato dell'influenza A hanno creato una sostanza che "interferiva" con una successiva infezione da un virus vivo (Lindenmann, 1982). IFN è ora inteso per rappresentare una famiglia molto ampia di proteine immunomodulanti, divise in tre tipi, designate come tipo I, II e III in base ai recettori con cui ogni IFN interagisce. L'IFN di tipo I comprende sia ifn-α che IFN-β, e questo tipo è il più vario, essendo ulteriormente suddiviso in diciassette sottotipi. IFN-α da solo ha tredici sottotipi attualmente identificati, e ognuno di questi è ulteriormente diviso in più categorie (Wang et al., 2017a). Gli IFN di tipo I svolgono un ruolo potente nella risposta immunitaria a più fattori di stress. In effetti, hanno goduto di un valore terapeutico clinico come opzione di trattamento per una varietà di malattie e condizioni, tra cui infezioni virali, tumori solidi, disturbi mieloproliferici, neoplasie ematopoietiche e malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (Passegu ed Ernst, 2009).
Come gruppo, gli IFN svolgono ruoli estremamente complicati e pleiotropici che sono coordinati e regolati attraverso l'attività della famiglia di fattori regolatori IFN, o IRF (Kaur e Fang, 2020). IRF9 è più direttamente coinvolto nell'immunità antivirale e antitumorale e nella regolazione genetica (Alsamman e El-Masry, 2018; Huang et al., 2019; Zitvogel et al., 2015).
Strettamente correlate a questo sono le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC), un raro tipo di cellula immunitaria che circola nel sangue ma migra verso gli organi linfoidi periferici durante un'infezione virale. Rispondono a un'infezione virale aumentando bruscamente la produzione di IFN di tipo I. L'IFN-α rilasciato nei linfonodi induce le cellule B a differenziarsi in plasmablasti. Successivamente, l'interleuchina-6 (Il-6) induce i plasmablasti ad evolversi in plasmacellule secernenti anticorpi (Jego et al., 2003). Pertanto, gli IFN svolgono un ruolo fondamentale sia nel controllo della proliferazione virale che nell'indurre la produzione di anticorpi. Centrale per l'immunità antivirale e antitumorale, l'IFN-α è prodotto da macrofagi e linfociti quando viene sfidato con un'infezione virale o batterica o incontra cellule tumorali (De Andrea et al., 2002). Il suo ruolo come potente terapia antivirale è stato riconosciuto nel trattamento delle complicanze del virus dell'epatite C (Feng et al., 2012), infezione da citomegalovirus (Delannoy et al., 1999), infezione cronica attiva da virus ebola (Sakai et al., 1998), malattia infiammatoria intestinale associata a infezione da virus dell'herpes (Ruther et al., 1998) e altri.
La segnalazione IFN di tipo I compromessa è legata a molti rischi di malattia, in particolare il cancro, poiché la segnalazione IFN di tipo I sopprime la proliferazione di virus e cellule tumorali arrestando il ciclo cellulare, in parte attraverso l'upregulation di p53, un gene oncosoppressore e vari inibitori della chinasi ciclina-dipendenti (Musella et al., 2017; Matsuoka et al., 1998). L'IFN-α induce anche la presentazione dell'antigene di classe 1 di istocompatibilità maggiore (MHC) da parte delle cellule tumorali, facendole riconoscere più facilmente dal sistema di sorveglianza del cancro (Heise et al., 2016; Sundstedt et al., 2008). La gamma di effetti antitumorali avviati dall'espressione di IFN-α è sorprendente e si verifica attraverso meccanismi sia diretti che indiretti. Gli effetti diretti includono l'arresto del ciclo cellulare, l'induzione della differenziazione cellulare, l'inizio dell'apoptosi, l'attivazione di cellule T natural killer e CD8 e altri (Schneider et al., 2014).⁺
Gli effetti antitumorali indiretti sono prevalentemente effettuati attraverso l'attivazione della trascrizione genica del trasduttore del segnale Janus chinasi e dell'attivatore della via della trascrizione (JAK/STAT). Il legame IFN-α sulla superficie cellulare avvia JAK, una tirosina chinasi, a fosforilare STAT1 e STAT2 (Asmana Ningrum, 2014). Una volta fosforilati, questi ST formano un complesso con IRF9, uno di una famiglia di IRF che svolgono una vasta gamma di ruoli nella regolazione degli oncogeni e in altre funzioni cellulari (Takaoka et al., 2008). È questo complesso, chiamato fattore 3 genico stimolato dall'IFN (ISGF3), che trasloca nel nucleo cellulare per migliorare l'espressione di almeno 150 geni (Schneider et al., 2014). IRF9 è stato suggerito per essere il membro primario della famiglia IRF di proteine responsabili dell'attivazione degli effetti antiproliferativi IFN-α, e che sembra essere attraverso il suo legame al recettore 1 e 2 del ligando induttore di apoptosi correlato al fattore di necrosi tumorale (TRAIL) 1 e 2 (TRAIL-R1/2) (Tsuno et al., 2009). IRF7 è un altro membro cruciale della famiglia di proteine IRF coinvolte precocemente nella risposta a un'infezione virale. Normalmente è espresso in quantità basse ma è fortemente indotto dall'ISGF3. IRF7 subisce anche fosforilazione di serina e traslocazione nucleare per attivare ulteriormente la risposta immunitaria. L'IRF7 ha un'emivita molto breve, quindi il suo processo di induzione genica è transitorio, forse per evitare la sovraespressione degli IFN (Honda et al., 2006).
Una volta che TRAIL è legato da IRF9, è quindi in grado di agire come ligando per il death receptor 4 (DR4) o DR5, avviando una cascata di eventi che coinvolgono la produzione di caspasi 8 e caspasi 3 e, infine, innescando l'apoptosi (Sayers, 2011). La disregolazione di questa via, attraverso la soppressione di IFN-α o IRF9 e il conseguente fallimento nel legare TRAIL-R, è stata associata a diverse neoplasie ematologiche (Testa, 2010) e ha dimostrato di aumentare il potenziale metastatico in modelli animali di melanoma, cancro del colon-retto e linfoma (Finnberg e El-Deiry, 2008).
IFN-α avvia e orchestra una vasta gamma di ruoli di soppressione del cancro. Dunn et al. (2005) hanno dimostrato che l'IFN-α svolge un ruolo attivo nell'immunodeterminazione del cancro, il suo luogo d'azione sono le cellule ematopoietiche che sono "programmate" tramite il legame IFN-α per la sorveglianza del tumore. È attraverso le interazioni estremamente complesse tra IFN di tipo I e IRF7 e IRF9 in particolare che viene effettuata una grande quantità di effetti antiproliferativi. Ciò è evidenziato dal gran numero di studi che mostrano un aumento della crescita tumorale e / o metastasi associate a un ampio numero di tipi di cancro.
Ad esempio, Bidwell et al. (2012) hanno scoperto che, tra oltre 800 pazienti con cancro al seno, quelli con alta espressione di geni regolati da IRF7 avevano significativamente meno metastasi ossee e propongono la valutazione di queste firme genetiche correlate a IRF7 come un modo per prevedere quelli a maggior rischio. L'uso di microRNA per colpire l'espressione di IRF7 ha anche dimostrato di migliorare la proliferazione e l'invasione delle cellule del cancro al seno in vitro (Li et al., 2015). Zhao et al. (2017) hanno trovato un ruolo simile per IRF7 in relazione alle metastasi ossee in un modello murino di cancro alla prostata. Per quanto riguarda il meccanismo anti-cancro alla base dell'espressione di IRF7, Solis et al. (2006) hanno scoperto che IRF7 induce la trascrizione di più geni e la traduzione dei loro prodotti proteici a valle tra cui TRAIL, IL-15, ISG-56 e CD80, con le note implicazioni terapeutiche.
Anche l'IRF9 ha un ruolo centrale da svolgere nella sorveglianza e nella prevenzione del cancro. Erb et al. (2013) hanno dimostrato che IRF9 è il mediatore attraverso il quale IL-6 aumenta gli effetti anti-proliferazione di IFN-α contro le cellule tumorali della prostata. Tian et al. (2018) hanno scoperto che IRF9 è un regolatore negativo chiave della proliferazione cellulare della leucemia mieloide acuta e dell'evasione dell'apoptosi. Lo fa, almeno in parte, attraverso l'acetilazione della proteina regolatrice principale p53.
Sia l'IFN-α che l'IRF9 sono anche apparentemente necessari per le proprietà preventive del cancro di un gene BRCA2 completamente funzionale. In uno studio presentato come abstract alla First AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research, Mittal e Chaudhuri (2009) descrivono una serie di esperimenti che mostrano per la prima volta che l'espressione di BRCA2 porta ad un aumento della produzione di IFN-α e aumenta la via di trasduzione del segnale con conseguente complessazione di IRF9, STAT1 e STAT2 descritti in precedenza. Due anni prima, Buckley et al. (2007) avevano stabilito che BRCA1 in combinazione con IFN-γ promuove ifn di tipo I e la successiva produzione di IRF7, STAT1 e STAT2. Pertanto, i geni regolatori del cancro estremamente importanti BRCA1 e BRCA2 si basano rispettivamente su IRF7 e IRF9 per svolgere i loro effetti protettivi. Rasmussen et al. (2021) hanno esaminato prove convincenti che le carenze di IRF7 o IRF9 portano a un rischio significativamente maggiore di grave malattia COVID-19. È importante sottolineare che le prove suggeriscono che gli IFN di tipo I svolgono un ruolo singolarmente importante nell'immunità protettiva contro la malattia COVID-19, un ruolo condiviso da più citochine nella maggior parte delle altre malattie virali, tra cui l'influenza.
Come verrà discusso più dettagliatamente di seguito, la glicoproteina spike SARS-CoV-2 modifica la produzione di esosomi delle cellule ospiti. La trasfezione di cellule con il gene della proteina spike e la successiva produzione di proteina spike SARS-CoV-2 provoca la generazione di esosomi contenenti microRNA contenenti microRNA che sopprimono la produzione di IRF9 attivando una serie di trascrizioni geniche pro-infiammatorie (Mishra e Banerjea, 2021). Poiché questi vaccini sono specificamente progettati per indurre una produzione elevata e continua di glicoproteine spike SARS-CoV-2, le implicazioni sono inquietanti. Come descritto sopra, l'inibizione di IRF9 sopprimerà TRAIL e tutti i suoi effetti regolatori e a valle che inducono apoptosi. Ci si dovrebbe anche aspettare che la soppressione di IRF9 tramite microRNA esosomiale comprometta gli effetti protettivi contro il cancro dell'attività del gene BRCA2, che dipende da quella molecola per la sua attività come descritto sopra. I tumori associati a BRCA2 includono il cancro al seno, alle tube di Falloppio e alle ovaie per le donne, il cancro alla prostata e al seno per gli uomini, la leucemia mieloide acuta nei bambini e altri (National Cancer Institute, 2021).
La vaccinazione ha anche dimostrato di sopprimere sia IRF7 che STAT2 (Liu et al., 2021). Ci si può aspettare che ciò interferisca con gli effetti protettivi del cancro di BRCA1 come descritto sopra. I tumori associati alla compromissione dell'attività di BRCA1 includono il cancro al seno, all'utero e alle ovaie nelle donne; cancro alla prostata e al seno negli uomini; e un modesto aumento del cancro del pancreas sia per gli uomini che per le donne (rischio di cancro e gene BRCA1, 2021).
La ridotta espressione di BRCA1 è legata sia al cancro che alla neurodegenerazione. BRCA1 è un noto gene di suscettibilità al cancro al seno. BRCA1 inibisce la proliferazione delle cellule del cancro al seno attraverso l'attivazione di SIRT1 e la successiva soppressione del recettore degli androgeni (Zhang et al., 2016). In uno studio condotto da Suberbielle et al. (2015), sono stati trovati livelli ridotti di BRCA1 nel cervello dei pazienti di Alzheimer. Inoltre, gli esperimenti con l'abbattimento del BRCA1 neuronale nel giro dentato dei topi hanno dimostrato che le rotture del doppio filamento di DNA erano aumentate, insieme a restringimenti neuronali e menomazioni nella plasticità sinaptica, nell'apprendimento e nella memoria.
L'analisi dettagliata in un recente caso di studio su un paziente con diagnosi di una rara forma di linfoma chiamato linfoma angioimmunoblastico a cellule T ha fornito una forte evidenza di una rapida progressione inaspettata delle lesioni linfomatose dopo la somministrazione del colpo di richiamo dell'mRNA BNT162b2 (Goldman et al., 2021). I confronti di metriche dettagliate per le lesioni ipermetaboliche condotti immediatamente prima e 21 giorni dopo il richiamo del vaccino hanno rivelato un aumento di cinque volte dopo il vaccino, con il test post-richiamo che rivela un livello di attività 2 volte superiore sotto l'ascella destra rispetto a quella sinistra. Il vaccino era stato iniettato sul lato destro. Vale la pena sottolineare a questo proposito che i tumori linfoidi maligni sono stati associati alla soppressione di TRAIL-R1 (MacFarlane et al., 2005).
Data l'importanza universalmente riconosciuta del funzionamento ottimale di BRCA1/2 per la prevenzione del cancro e dato il ruolo centrale della via di trasduzione del segnale TRAIL per un'ulteriore sorveglianza del cancro, la soppressione di IRF7 e IRF9 attraverso la vaccinazione e la successiva produzione di glicoproteine spike SARS-CoV-2 è estremamente preoccupante per il controllo a lungo termine del cancro nelle popolazioni iniettate di vaccino genetico mRNA SARS-CoV-2.
3. Considerazioni nella progettazione di vaccini a mRNA

Negli ultimi tre decenni, si dice che la piattaforma tecnologica mRNA volta a sviluppare strumenti terapeutici efficaci e sicuri per gli acidi nucleici abbia superato seri ostacoli sull'instabilità del prodotto codificato, sulla schiacciante immunogenicità innata e sulle metodologie di consegna (Pardi et al., 2018). Una delle principali storie di successo dell'uso dell'mRNA come strumento di vaccinazione genetica è l'introduzione di una robusta immunità contro il cancro (Van Lint et al., 2015). Inoltre, il potenziale degli mRNA per ripristinare o sostituire vari tipi di proteine nei casi di malattie metaboliche genetiche rare come la malattia di Fabry ha offerto grandi potenziali alternative terapeutiche in cui nessun altro farmaco ha dimostrato di avere successo (Martini e Guey, 2019). Tuttavia, nel caso dell'uso di mRNA come vaccini genetici contro le malattie infettive, le indagini preliminari sulla sicurezza sembravano essere premature per un uso mondiale nella popolazione generale (Pardi et al., 2018; Doulberis et al., 2021).
Sebbene esistano epitopi essenziali su altre proteine SARS-CoV-2 in cui una risposta anticorpale avrebbe potuto fornire immunogenicità essenziale, ben nota da SARS-CoV-1 (Gordon et al., 2020), l'obiettivo primario degli sviluppatori dei vaccini mRNA SARS-CoV-2 era quello di progettare un vaccino in grado di indurre una robusta risposta anticorpale esclusivamente alla glicoproteina spike . Tali anticorpi, in particolare le IgA nel rinofaringe, dovrebbero far sì che i virus invasori vengano rapidamente eliminati prima che possano invadere le cellule ospiti, arrestando così il processo della malattia all'inizio. Come affermato sinteticamente da Kaczmarek et al. (2021)::
"La logica alla base della vaccinazione è quella di fornire a ogni persona vaccinata una protezione contro il virus SARS-CoV-2. Questa protezione si ottiene stimolando il sistema immunitario a produrre anticorpi contro il virus e a sviluppare linfociti che manterranno la memoria e la capacità di combattere il virus per lungo tempo". Tuttavia, poiché la vaccinazione viene somministrata per via parenterale, le IgG sono la principale classe di anticorpi che viene sollevata contro la glicoproteina spike SARS-CoV-2, non le IgA (Wisnewski et al., 2021).
I vaccini generalmente dipendono da adiuvanti come alluminio e squalene per provocare le cellule immunitarie a migrare verso il sito di iniezione immediatamente dopo la vaccinazione. Nella storia dello sviluppo del vaccino a mRNA, inizialmente si sperava che l'mRNA stesso potesse servire come proprio adiuvante. Questo perché le cellule umane riconoscono l'RNA virale come estraneo, e questo porta ad una sovraregolazione degli IFN di tipo I, mediati tramite recettori toll like come TLR3, TLR7 e TLR8 (Karik ó et al., 2005).
Tuttavia, con il tempo è diventato chiaro che c'erano problemi con questo approccio, sia perché l'intensa reazione poteva causare sintomi simil-influenzali sia perché l'IFN-α poteva lanciare una risposta a cascata che avrebbe portato alla rottura dell'mRNA prima che potesse produrre quantità adeguate di glicoproteina spike SARS-CoV-2 per indurre una risposta immunitaria (de Beuckelaer et al., 2016). Una svolta è arrivata quando è stato scoperto sperimentalmente che l'mRNA che codifica per la proteina spike potrebbe essere modificato in modi specifici che essenzialmente ingannerebbero le cellule umane nel riconoscerlo come RNA umano innocuo. Un articolo seminale di Karikó et al. (2005) ha dimostrato attraverso una serie di esperimenti in vitro che una semplice modifica dell'mRNA tale che tutte le uridine fossero sostituite con pseudouridina potrebbe ridurre drasticamente l'attivazione immunitaria innata contro l'mRNA esogeno. Andries et al. (2015) in seguito hanno scoperto che l'1-metilpseudouridina come sostituto dell'uridina era ancora più efficace della pseudouridina e poteva essenzialmente abolire la risposta TLR all'mRNA, impedendo l'attivazione delle cellule dendritiche derivate dal sangue. Questa modifica è applicata in entrambi i vaccini a mRNA sul mercato (Park et al., 2021).
Piuttosto profeticamente, l'ampia revisione di Forni e Mantovani (2021) ha sollevato seri interrogativi sullo sviluppo dell'immunità innata da parte delle vaccinazioni genetiche mRNA SARS-CoV-2. Come hanno dichiarato gli autori: "A causa del breve tempo di sviluppo e della novità delle tecnologie adottate, questi vaccini saranno distribuiti con diverse questioni irrisolte che solo il passare del tempo permetterà di chiarire". Successivamente, gli autori hanno raccomandato di includere alcune molecole come la pentrassina lunga PTX3 come marcatori rappresentativi dell'immunità umorale per valutare l'attivazione precoce dei meccanismi immunitari innati e la reattogenicità sottostante nell'ambito dei protocolli del consorzio BIOVACSAFE (Forni e Mantovani, 2021; Weiner et al., 2019). Tuttavia, per quanto ne sappiamo, questi protocolli di sicurezza non sono stati inclusi nella valutazione dell'immunità innata indotta dai vaccini genetici a mRNA SARS-CoV-2 (Mulligan et al., 2020).
A questo proposito, nel caso del vaccino mRNA SARS-CoV-2 BNT162b2, a differenza della risposta immunitaria indotta dall'infezione naturale da SARS-CoV-2, in cui si osserva una robusta risposta all'interferone, i vaccinati con vaccini mRNA BNT162b2 hanno sviluppato una robusta risposta immunitaria adattativa che è stata limitata solo alle cellule di memoria, cioè una via alternativa di risposta immunitaria che ha bypassato le vie mediate dall'IFN (Mulligan et al., 2020). Inoltre, a causa delle successive mutazioni nella proteina spike SARS-CoV-2, si ha una sostanziale perdita di anticorpi neutralizzanti indotta dal vaccino mRNA BNT162b2 rispetto a quelli conferiti dai soli mutanti SARS-CoV-2 (Collier et al., 2021). A questo proposito, come ammettono gli sviluppatori del vaccino: "L'RNA del vaccino può essere modificato incorporando 1-metilpseudouridina, che smorza il rilevamento immunitario innato e aumenta la traduzione dell'mRNA in vivo". (Mulligan et al., 2020; Katalin Karikó et al., 2008). Tenendo presente le mutazioni multiple che SARS-CoV-2 sviluppa, come ad esempio nelle epidemie brasiliane (Timmers et al., 2021), una risposta immunitaria efficace che impedisce la diffusione dei mutanti SARS-CoV2 comporta necessariamente lo sviluppo di una robusta risposta IFN-I come parte del sistema immunitario innato. Questa risposta richiede anche il coinvolgimento di una risposta funzionale NF-κB. Sfortunatamente, la sovraespressione della glicoproteina spike smantella le risposte della via NF-κB e questo evento molecolare può essere aumentato da mRNA codificanti proteine spike (Kyriakopoulos e McCullough, 2021; Jiang e Mei, 2021).
Per una progettazione di successo del vaccino mRNA, l'mRNA deve essere incapsulato in particelle accuratamente costruite in grado di proteggere l'RNA dalla degradazione da parte delle depolimerasi dell'RNA. I vaccini a mRNA sono formulati come nanoparticelle lipidiche contenenti colesterolo e fosfolipidi, con l'mRNA modificato complessato con una spina dorsale lipidica del polietilenglicole (PEG) altamente modificata per promuoverne il rilascio precoce dall'endosoma e per proteggerlo ulteriormente dalla degradazione (Hou et al., 2021 ). Il meccanismo biologico esistente della cellula ospite è cooptato per facilitare la produzione naturale di proteine dall'mRNA attraverso l'assorbimento endosomiale di una particella lipidica (Hou et al., 2021). Viene aggiunto anche un lipide cationico sintetico, poiché è stato dimostrato sperimentalmente che funziona come adiuvante per attirare le cellule immunitarie nel sito di iniezione e per facilitare la fuga endosomiale. de Beuckelaer et al. (2016) hanno osservato che "condensare l'mRNA in lipoplex cationici aumenta la potenza del vaccino mRNA evocato risposta delle cellule T di diversi ordini di grandezza". Un'altra modifica importante è che hanno sostituito il codice per due amminoacidi adiacenti nel genoma con codici per la prolina, che fa sì che la glicoproteina spike rimanga in una forma stabilizzata prefusione (Wrapp et al., 2020).
L'mRNA della glicoproteina spike SARS-CoV-2 viene ulteriormente "umanizzato" con l'aggiunta di un cappuccio metilato di guanina, regioni non tradotte 3′ e 5′ (UTR) copiate da quelle delle proteine umane, e infine una lunga coda poli(A) per stabilizzare ulteriormente l'RNA (Kyriakopoulos e McCullough, 2021). In particolare, i ricercatori hanno abilmente selezionato i 3′UTR prelevati dalle globine che sono prodotte in grandi quantità dagli eritrociti, perché è molto efficace nel proteggere l'mRNA dalla degradazione e mantenere una produzione proteica sostenuta (Orlandini von Niessen et al., 2019). C'è da aspettarselo, dal momento che gli eritrociti non hanno nucleo, quindi non sono in grado di sostituire gli mRNA una volta distrutti. Sia i vaccini Moderna che Quelli Pfizer hanno adottato un 3′UTR dalle globine, e il vaccino Pfizer utilizza anche una globina 5′UTR leggermente modificata (Xia, 2021). de Beuckelaer et al. (2016) hanno giustamente riassunto le conseguenze di tali modifiche come segue: "Negli ultimi anni, i miglioramenti tecnici nel modo in cui vengono preparati gli mRNA IVT [trascritti in vitro] (modifiche del cap 5′, contenuto di GC ottimizzato, code polyA migliorate, UTR stabilizzanti) hanno aumentato la stabilità degli mRNA IVT a tal punto che l'espressione proteica può ora essere raggiunta per giorni dopo la somministrazione diretta in vivo dell'mRNA."
Tuttavia, la formazione ottimizzata del cappuccio analogico degli mRNA sintetici costringe inevitabilmente le cellule riceventi a sottoporsi a una traduzione prolungata cap-dipendente, ignorando le richieste omeostatiche della fisiologia cellulare (Kyriakopoulos e McCullough, 2021). La metilazione cap 2'-O effettuata dalla metiltransferasi cap 2′-O (CMTR1) funge da motivo che contrassegna l'mRNA come "self", per impedire il riconoscimento da parte delle proteine leganti l'RNA indotte dall'IFN (Williams et al., 2020). Pertanto, l'mRNA nei vaccini, dotati del motivo di metilazione cap 2'-O, sfugge al rilevamento come invasione virale. Inoltre, l'impulso travolgente per le cellule a eseguire un approccio unico e artificiale alla traduzione secondo il robusto capping e le metilazioni sintetiche degli mRNA nei vaccini è fondamentalmente associato alla progressione della malattia a causa della segnalazione differenziale piuttosto che normale dei recettori di riconoscimento del pattern (PRR) (Leung e Amarasinghe, 2016).
Il processo normativo che controlla la traduzione dell'mRNA è estremamente complesso ed è altamente disturbato nel contesto dei vaccini a mRNA (Kyriakopoulos e McCullough, 2021; Leung e Amarasinghe, 2016). In breve, l'idea è che i vaccini a mRNA raggiungano l'obiettivo previsto (cioè la produzione della proteina spike modificata) attraverso una strategia stealth che bypassa la risposta immunologica naturale all'infezione virale di tipo RNA. Le nanoparticelle lipidiche iniettate contenenti mRNA vengono portate all'interno della cellula tramite endocitosi. L'mRNA sfugge al suo vettore lipidico e migra verso il ribosoma, dove viene abbondantemente tradotto nel suo prodotto proteico finale, seguendo un programma ottimizzato per la produzione di grandi quantità di una proteina specifica per un lungo periodo di tempo. Queste glicoproteine spike SARS-CoV-2 modificate seguono quindi una delle tre vie primarie. Alcuni sono degradati proteoliticamente e i frammenti sono legati da molecole MHC di classe I per la presentazione superficiale alle cellule T citotossiche. Una seconda via ha quegli stessi frammenti di glicoproteina spike che legano molecole MHC di classe II, si spostano sulla superficie cellulare e attivano le cellule T-helper. Una via finale ha glicoproteine spike solubili estruse dalla cellula in esosomi, dove possono essere riconosciute da anticorpi spike-glycoprotein-specifici attivati dalle cellule B (Chaudhary et al., 2021).
Un recente studio a rilascio anticipato ha rilevato che l'mRNA nei vaccini COVID-19 è presente nei centri germinali nel tessuto linfoide secondario molto tempo dopo la somministrazione del vaccino e che continua a sintetizzare la glicoproteina spike fino ad almeno sessanta giorni dopo la vaccinazione (Röltgen et al., 2022). Ciò suggerisce che le cellule immunitarie che assorbono l'mRNA nel muscolo del braccio migrano nel sistema linfatico verso i linfonodi, presumibilmente al fine di esporre le cellule B e le cellule T all'antigene tossico. La persistenza dell'mRNA nei linfonodi e la sua sintesi sostenuta della glicoproteina spike SARS-CoV-2 riflettono l'ingegnosa ingegneria coinvolta nella tecnologia dell'mRNA, come descritto sopra.
Alla fine, è attraverso l'utilizzo di nanolipidi e la sofisticata tecnologia dell'mRNA che la normale risposta immunitaria all'RNA esogeno viene elusa al fine di produrre una forte risposta anticorpale contro un virus a RNA esogeno.
4. Arricchimento GC e potenziali strutture G4 (pG4) negli mRNA vaccinali

Recentemente, i membri del nostro team hanno studiato possibili alterazioni nella struttura secondaria degli mRNA nei vaccini SARS-CoV-2 a causa dell'ottimizzazione del codone dei trascritti sintetici di mRNA (McKernan et al., 2021). Questo studio ha dimostrato che esiste un significativo arricchimento del contenuto di GC negli mRNA nei vaccini (53% in BNT162b2 e 61% in Moderna mRNA-1273) rispetto all'mRNA nativo SARS-CoV-2 (36%). Il contenuto di GC arricchito degli mRNA è il risultato dell'ottimizzazione dei codone eseguita durante lo sviluppo degli mRNA utilizzati nei vaccini SARS-CoV-2, apparentemente senza determinare l'effetto sulle strutture secondarie, in particolare la formazione di Guanine quadruplex (G quadruplex) (McKernan et al., 2021).
L'ottimizzazione dei codone descrive la produzione di polipeptidi e proteine sintetici ottimizzati per i codone utilizzati nelle terapie biotecnologiche (come gli mRNA sintetici utilizzati per la vaccinazione contro il SARS-CoV-2). Le assegnazioni alterate del codone all'interno del modello di mRNA aumentano drasticamente la quantità di polipeptidi e/ o proteine prodotte (Mauro e Chappell, 2014). La sostituzione del codone sinonimo si traduce anche in un cambiamento nei ruoli regolatori e strutturali multifunzionali delle proteine risultanti (Shabalina et al., 2013). Per questo motivo, l'ottimizzazione del codone è stata messa in guardia a causa dei suoi conseguenti cambiamenti che causano perturbazione nella conformazione secondaria di prodotti proteici con effetti potenzialmente devastanti sulla loro immunogenicità, efficacia e funzione risultanti (Zhou et al., 2013; Agashe et al., 2013). In particolare, varie malattie umane sono il risultato di polimorfismi nucleotidici sinonimi (McCarthy et al., 2017).
In un esperimento in cui le versioni ricche di GC e povere di GC dei trascritti di mRNA per la proteina 70 dello shock termico sono state configurate nel contesto di promotori identici e sequenze UTR, è stato scoperto che i geni ricchi di GC sono stati espressi da diverse volte a oltre cento volte in modo più efficiente rispetto alle loro controparti povere di GC (Kudla et al., 2006 ). Ciò è in parte dovuto al fatto che tutti i codoni di mammifero preferiti hanno nucleotidi G o C in terza posizione. È anche ben documentato che gli elementi ricchi di AU nei 3' UTR possono destabilizzare l'mRNA (Otsuka et al., 2019). Ciò che può essere di particolare preoccupazione è il fatto che il contenuto di arricchimento di GC negli mRNA del vaccino si traduce in una maggiore capacità di potenziali formazioni di G-quadruplex (pG4) in queste strutture, e questo potrebbe causare l'insorgenza di malattie neurologiche (Wang et al., 2021). Sorprendentemente, la sequenza genetica della proteina prionica umana (PrP) contiene più motivi di formazione G4 e la loro presenza può costituire l'anello mancante nella conversione iniziale della PrP nella forma mal ripiegata, PrPsc (Olsthoorn, 2014). Il legame del PrP al proprio mRNA può essere il seme che causa il ripiegamento errato della proteina. Questa osservazione è particolarmente preoccupante alla luce del fatto che la glicoproteina spike SARS-CoV-2 ha caratteristiche simili ai prioni (Tetz e Tetz, 2022).
Da un lato, il contenuto di GC ha un ruolo chiave nella modulazione dell'efficienza di traduzione e nel controllo dell'espressione dell'mRNA nei mammiferi (Babendure et al., 2006). Soprattutto durante l'iniziazione della traduzione, il contenuto di GC che opera come un elemento mRNA cis-acting orchestra l'attaccamento complesso di pre-iniziazione ribosomiale 43S e successivamente l'assemblaggio del complesso del fattore di iniziazione della traduzione eucariotica 4F (eIF4F). Un esempio rappresentativo di questo sistema in azione è la regolazione dell'α e β espressione di mRNA globina attraverso le loro regioni 5′ non tradotte (5′UTR) (Babendure et al., 2006).
D'altra parte, la presenza di pG4 negli RNA è implicata nella biologia del cancro come determinanti chiave della regolazione delle proteine leganti l'RNA G4 come l'elicasi (Herdy et al., 2018). Generalmente, i G-quadruplex negli RNA hanno ruoli essenziali in a) regolazione dell'espressione genica, b) localizzazione di proteine ribonucleate, c) localizzazione dell'mRNA e d) regolazione dell'espressione proto-oncogenica (Fay et al., 2017).
Per quanto riguarda SARS-CoV-2, studi pertinenti rivelano somiglianze schiaccianti tra SARS-CoV-2 pG4, incluso nella codifica dell'RNA per la glicoproteina spike SARS-CoV-2, e quelli sequenziati nel trascrittoma umano (Zhang et al., 2020). Pertanto, si può dedurre che

[mano]

Se ne sono gia occupati in u.s.



https://www.isdglobal.org/digital_di...ith-preprints/


Il problema con i prestampi


giovedì, 1° marzo 2022

Di Aoife Gallagher

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Alla fine di gennaio 2022, un documento scientifico prestampato pubblicato su ResearchGate ha iniziato a circolare all'interno delle comunità online associate a COVID-19, scetticismo sui vaccini e teorie della cospirazione. Il titolo recita: "Innate Immune Suppression by SARS-CoV-2 mRNA Vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes and microRNAs". Le affermazioni fatte in astratto sono piuttosto scandalose. La ricerca afferma di dimostrare che "la vaccinazione, a differenza dell'infezione naturale, induce una profonda compromissione della segnalazione dell'interferone di tipo I, che ha diverse conseguenze negative per la salute umana". Continua dicendo che hanno anche identificato "profondi potenziali disturbi" legati al vaccino e che questi potrebbero avere un "nesso causale potenzialmente diretto" a una serie di diversi difetti di salute, tra cui paralisi di Bell, miocardite, malattie del fegato e danni al DNA.

Il documento ha quattro autori, tra cui un nome che potrebbe sembrare familiare data la recente copertura della piattaforma di Joe Rogan di COVID-19 e disinformazione sui vaccini: il dottor Peter McCullough. Il documento è lungo 35 pagine e contiene oltre 200 citazioni. A colpo d'occhio, sembra rispettabile. Per quelli all'interno di COVID-19 e comunità scettiche sui vaccini, sembrava la ricerca scientifica che stavano aspettando. Finalmente la prova che i vaccini stanno facendo più danni che benefici.

In sole tre settimane, il documento è stato letto quasi 250.000 volte su ResearchGate (un sito utilizzato da accademici e scienziati per condividere ricerche), condiviso tra decine di gruppi su Facebook e Telegram e promosso da influencer anti-vaccino a centinaia di migliaia di persone. Questo documento fa parte di una tendenza più ampia osservata dall'ISD in cui una "ricerca" altamente imperfetta pubblicata come preprint, intrapresa da individui accreditati con un chiaro pregiudizio contro i vaccini COVID-19, viene utilizzata per diffondere affermazioni anti-vaccino e di negazione COVID a un pubblico inconsapevole.

I preprint sono articoli che devono ancora passare attraverso il processo di peer-review, che è un elemento integrante di qualsiasi ricerca accademica o scientifica. La revisione tra pari avviene normalmente dopo che un documento di ricerca viene presentato a una rivista per la pubblicazione. In genere, il documento viene inviato a un certo numero di ricercatori indipendenti nello stesso campo che poi esaminano il lavoro, compresa la ricerca di difetti nella metodologia e la valutazione della validità delle affermazioni esposte nel documento. Gli autori dell'articolo effettueranno quindi revisioni basate sul processo di revisione tra pari prima che l'editore della rivista prenda una decisione sull'opportunità di pubblicarlo o meno.
Le pre-stampe diffuse possono distorcere la scienza peer-reviewed


La revisione tra pari è essenziale, ma il processo richiede molto tempo e ha il potenziale per ritardare la diffusione della ricerca vitale, specialmente durante una crisi di salute pubblica. I prestampi aiutano a colmare questo divario consentendo ai ricercatori di rendere pubblico il loro lavoro il prima possibile. Tom Sheldon del Science Media Centre ha scritto sul potenziale dei preprint di distorcere la comprensione scientifica nel 2018. Via e-mail ha spiegato: "A volte ci sono ottime ragioni per pubblicizzare i risultati in un preprint. Ad esempio, nella pandemia è importante ottenere informazioni aggiornate sui tassi di infezione al pubblico in tempo reale e sarebbe folle aspettare".

Tuttavia, è chiaro che ci sono rischi significativi nell'avvicinarsi ai preprint acriticamente. Nel settembre 2021, The Guardian, The Telegraph e altri hanno riferito di un preprint che affermava che i ragazzi adolescenti avevano sei volte più probabilità di essere ricoverati in ospedale con problemi cardiaci dopo la vaccinazione rispetto a quelli di essere ricoverati in ospedale da COVID-19. Il documento è risultato altamente imperfetto e basato su dati inaffidabili dal database VAERS, un sistema di auto-segnalazione utilizzato per registrare gli eventi avversi del vaccino. Il database VAERS è una fonte di dati inaffidabile; chiunque abbia accesso a Internet può aggiungere un rapporto di una reazione al vaccino senza dover presentare prove. Ad esempio, nel 2004 un anestesista ha presentato un'affermazione secondo cui un vaccino lo ha trasformato nell'Incredibile Hulk. L'uso dei dati VAERS ha quindi annullato i risultati del documento.

Il documento di Peter McCullough che afferma che i vaccini stanno facendo più danni che benefici utilizza anche i dati VAERS per raggiungere le sue conclusioni, che dovrebbero essere immediatamente una bandiera rossa. È anche chiaro che i quattro autori del rapporto non hanno competenze rilevanti nei campi dell'immunologia o della virologia – l'argomento del documento. Ciò è particolarmente notevole nel caso della scienza medica, dove l'esperienza in un settore il più delle volte non si traduce in competenza in altri.
I pregiudizi contro i vaccini COVID-19 sfidano il consenso scientifico


Durante la pandemia, medici e scienziati sono stati in grado di dare una patina di credibilità a affermazioni false e fuorvianti relative a COVID-19 e vaccini, come si è visto in questa ricerca condotta da ISD nel 2021 esaminando una coalizione di tali individui chiamata World Doctors Alliance. Come i membri della World Doctors Alliance, Peter McCullough e l'autrice principale dello studio Stephanie Seneff, sono diventati frequenti contributori al più ampio movimento anti-vaccino e il loro pregiudizio contro i vaccini COVID-19 si riflette nel documento.

Il fatto che il documento stia facendo enormi affermazioni sull'efficacia dei vaccini COVID-19 che vanno contro il consenso scientifico dovrebbe anche sollevare sospetti. ISD ha contattato Cliona O'Farrelly, professore di immunologia comparata al Trinity College di Dublino, e il dottorando James Sugrue per ottenere un parere esperto sulle affermazioni fatte in questo documento.

Il professor O'Farrelly e James Sugrue sostengono che esiste un "chiaro pregiudizio contro i vaccini a mRNA in astratto". Indicano anche una serie di affermazioni radicali in tutto il documento che non sono supportate dalla letteratura, come "estremamente complicato ma equivalente a" e "non stiamo esagerando per dire che sono in gioco miliardi di vite".
L'articolo COVID-scettico è ampiamente condiviso nonostante non abbia superato la revisione tra pari


Il professor O'Farrelly e James Sugrue hanno anche affermato che "la revisione si basa sulla falsa premessa che la risposta immunitaria alla vaccinazione basata sull'mRNA dovrebbe essere simile all'infezione naturale". Hanno continuato dicendo: "Nessun immunologo afferma mai che la risposta immunitaria a un vaccino è (o dovrebbe essere) la stessa della risposta immunitaria all'agente infettivo stesso. Anzi, tutt'altro!"

Hanno spiegato che la compromissione della risposta all'interferone di tipo 1, descritta nel documento come associata alla vaccinazione, è in realtà più comunemente associata all'infezione da COVID-19. Hanno aggiunto che ci sono ampie prove per dimostrare che i vaccini a mRNA inducono con successo questo tipo di risposta. Nel complesso, hanno detto che il documento è una "recensione sconclusionata, sfocata, fuorviante, piena di errori" che hanno detto che era "molto difficile da leggere correttamente, anche per qualcuno con un certo background nel campo ... sembra quasi progettato per confondere e sopraffare con le informazioni."

Il fatto che le affermazioni fatte nel documento non abbiano alcuna base scientifica e sembrino evidenziare la mancanza di comprensione degli autori dell'argomento in questione non ha impedito che fosse condiviso. Ha ricevuto migliaia di interazioni su Facebook in gruppi legati al vaccino e allo scetticismo COVID. Alcuni che hanno condiviso lo studio hanno sottolineato che non è stato sottoposto a revisione paritaria, ma hanno comunque preso le conclusioni come "esplosive".

Da lì, il documento è stato promosso all'interno del più ampio movimento anti-vaccino. Il dottor Joseph Mercola, ad esempio, ne ha parlato nel suo podcast in cui ha intervistato Stephanie Seneff. Seneff ha fatto un punto per dire che l'articolo non era stato pubblicato su una rivista, ma lo ha attribuito alla "censura" in contrasto con il fatto che si tratta di uno studio imperfetto che non riuscirebbe a superare il processo di revisione tra pari. Il sito di cospirazione con sede nel Regno Unito The Daily Expose ha anche coperto il giornale definendolo "estremamente ben studiato".
L'uso improprio delle pre-stampe fa parte di un problema più ampio di narrazioni anti-vaccino


Questo non è un incidente isolato. Ogni settimana, articoli scientifici inaffidabili, molti dei quali vengono rilasciati come prestampi, vengono ampiamente condivisi online all'interno delle comunità scettiche COVID-19 e dei vaccini e utilizzati dagli influencer in quegli spazi per rafforzare la narrativa anti-vaccino. All'inizio di gennaio 2022, Infowars ha pubblicato un segmento su un preprint che è stato pubblicato anche su ResearchGate. Questo ha affermato di analizzare i dati di 145 paesi per rivelare che il lancio globale del vaccino aveva aumentato i decessi e i casi di COVID-19. Questo articolo è stato scritto da un singolo autore, uno studente di dottorato in scienze politiche. Reuters ha parlato con tre esperti che hanno spiegato che la metodologia era difettosa, i dati inaffidabili e le conclusioni basate su ipotesi. Quel documento è stato letto quasi 250.000 volte su ResearchGate.

I prestampi, sebbene essenziali nel mondo in rapida evoluzione di oggi, dovrebbero essere trattati in modo simile a tutte le informazioni non verificate diffuse online – cioè – con scetticismo. All'interno del movimento anti-vaccino, i preprint sono usati per dare l'impressione che la loro posizione sia supportata dalla scienza, ma gratta sotto la superficie di molti di questi preprint e troverai un attivista anti-vaccino che usa il gergo e la scienza complicata per spingere un'agenda specifica.



Aoife Gallagher è analista presso l'unità di analisi digitale di ISD.

[Funik]

Se ne sono gia occupati in u.s.



https://www.isdglobal.org/digital_di...ith-preprints/


Il problema con i prestampi


giovedì, 1° marzo 2022

Di Aoife Gallagher

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Alla fine di gennaio 2022, un documento scientifico prestampato pubblicato su ResearchGate ha iniziato a circolare all'interno delle comunità online associate a COVID-19, scetticismo sui vaccini e teorie della cospirazione. Il titolo recita: "Innate Immune Suppression by SARS-CoV-2 mRNA Vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes and microRNAs". Le affermazioni fatte in astratto sono piuttosto scandalose. La ricerca afferma di dimostrare che "la vaccinazione, a differenza dell'infezione naturale, induce una profonda compromissione della segnalazione dell'interferone di tipo I, che ha diverse conseguenze negative per la salute umana". Continua dicendo che hanno anche identificato "profondi potenziali disturbi" legati al vaccino e che questi potrebbero avere un "nesso causale potenzialmente diretto" a una serie di diversi difetti di salute, tra cui paralisi di Bell, miocardite, malattie del fegato e danni al DNA.

Il documento ha quattro autori, tra cui un nome che potrebbe sembrare familiare data la recente copertura della piattaforma di Joe Rogan di COVID-19 e disinformazione sui vaccini: il dottor Peter McCullough. Il documento è lungo 35 pagine e contiene oltre 200 citazioni. A colpo d'occhio, sembra rispettabile. Per quelli all'interno di COVID-19 e comunità scettiche sui vaccini, sembrava la ricerca scientifica che stavano aspettando. Finalmente la prova che i vaccini stanno facendo più danni che benefici.

In sole tre settimane, il documento è stato letto quasi 250.000 volte su ResearchGate (un sito utilizzato da accademici e scienziati per condividere ricerche), condiviso tra decine di gruppi su Facebook e Telegram e promosso da influencer anti-vaccino a centinaia di migliaia di persone. Questo documento fa parte di una tendenza più ampia osservata dall'ISD in cui una "ricerca" altamente imperfetta pubblicata come preprint, intrapresa da individui accreditati con un chiaro pregiudizio contro i vaccini COVID-19, viene utilizzata per diffondere affermazioni anti-vaccino e di negazione COVID a un pubblico inconsapevole.

I preprint sono articoli che devono ancora passare attraverso il processo di peer-review, che è un elemento integrante di qualsiasi ricerca accademica o scientifica. La revisione tra pari avviene normalmente dopo che un documento di ricerca viene presentato a una rivista per la pubblicazione. In genere, il documento viene inviato a un certo numero di ricercatori indipendenti nello stesso campo che poi esaminano il lavoro, compresa la ricerca di difetti nella metodologia e la valutazione della validità delle affermazioni esposte nel documento. Gli autori dell'articolo effettueranno quindi revisioni basate sul processo di revisione tra pari prima che l'editore della rivista prenda una decisione sull'opportunità di pubblicarlo o meno.
Le pre-stampe diffuse possono distorcere la scienza peer-reviewed


La revisione tra pari è essenziale, ma il processo richiede molto tempo e ha il potenziale per ritardare la diffusione della ricerca vitale, specialmente durante una crisi di salute pubblica. I prestampi aiutano a colmare questo divario consentendo ai ricercatori di rendere pubblico il loro lavoro il prima possibile. Tom Sheldon del Science Media Centre ha scritto sul potenziale dei preprint di distorcere la comprensione scientifica nel 2018. Via e-mail ha spiegato: "A volte ci sono ottime ragioni per pubblicizzare i risultati in un preprint. Ad esempio, nella pandemia è importante ottenere informazioni aggiornate sui tassi di infezione al pubblico in tempo reale e sarebbe folle aspettare".

Tuttavia, è chiaro che ci sono rischi significativi nell'avvicinarsi ai preprint acriticamente. Nel settembre 2021, The Guardian, The Telegraph e altri hanno riferito di un preprint che affermava che i ragazzi adolescenti avevano sei volte più probabilità di essere ricoverati in ospedale con problemi cardiaci dopo la vaccinazione rispetto a quelli di essere ricoverati in ospedale da COVID-19. Il documento è risultato altamente imperfetto e basato su dati inaffidabili dal database VAERS, un sistema di auto-segnalazione utilizzato per registrare gli eventi avversi del vaccino. Il database VAERS è una fonte di dati inaffidabile; chiunque abbia accesso a Internet può aggiungere un rapporto di una reazione al vaccino senza dover presentare prove. Ad esempio, nel 2004 un anestesista ha presentato un'affermazione secondo cui un vaccino lo ha trasformato nell'Incredibile Hulk. L'uso dei dati VAERS ha quindi annullato i risultati del documento.

Il documento di Peter McCullough che afferma che i vaccini stanno facendo più danni che benefici utilizza anche i dati VAERS per raggiungere le sue conclusioni, che dovrebbero essere immediatamente una bandiera rossa. È anche chiaro che i quattro autori del rapporto non hanno competenze rilevanti nei campi dell'immunologia o della virologia – l'argomento del documento. Ciò è particolarmente notevole nel caso della scienza medica, dove l'esperienza in un settore il più delle volte non si traduce in competenza in altri.
I pregiudizi contro i vaccini COVID-19 sfidano il consenso scientifico


Durante la pandemia, medici e scienziati sono stati in grado di dare una patina di credibilità a affermazioni false e fuorvianti relative a COVID-19 e vaccini, come si è visto in questa ricerca condotta da ISD nel 2021 esaminando una coalizione di tali individui chiamata World Doctors Alliance. Come i membri della World Doctors Alliance, Peter McCullough e l'autrice principale dello studio Stephanie Seneff, sono diventati frequenti contributori al più ampio movimento anti-vaccino e il loro pregiudizio contro i vaccini COVID-19 si riflette nel documento.

Il fatto che il documento stia facendo enormi affermazioni sull'efficacia dei vaccini COVID-19 che vanno contro il consenso scientifico dovrebbe anche sollevare sospetti. ISD ha contattato Cliona O'Farrelly, professore di immunologia comparata al Trinity College di Dublino, e il dottorando James Sugrue per ottenere un parere esperto sulle affermazioni fatte in questo documento.

Il professor O'Farrelly e James Sugrue sostengono che esiste un "chiaro pregiudizio contro i vaccini a mRNA in astratto". Indicano anche una serie di affermazioni radicali in tutto il documento che non sono supportate dalla letteratura, come "estremamente complicato ma equivalente a" e "non stiamo esagerando per dire che sono in gioco miliardi di vite".
L'articolo COVID-scettico è ampiamente condiviso nonostante non abbia superato la revisione tra pari


Il professor O'Farrelly e James Sugrue hanno anche affermato che "la revisione si basa sulla falsa premessa che la risposta immunitaria alla vaccinazione basata sull'mRNA dovrebbe essere simile all'infezione naturale". Hanno continuato dicendo: "Nessun immunologo afferma mai che la risposta immunitaria a un vaccino è (o dovrebbe essere) la stessa della risposta immunitaria all'agente infettivo stesso. Anzi, tutt'altro!"

Hanno spiegato che la compromissione della risposta all'interferone di tipo 1, descritta nel documento come associata alla vaccinazione, è in realtà più comunemente associata all'infezione da COVID-19. Hanno aggiunto che ci sono ampie prove per dimostrare che i vaccini a mRNA inducono con successo questo tipo di risposta. Nel complesso, hanno detto che il documento è una "recensione sconclusionata, sfocata, fuorviante, piena di errori" che hanno detto che era "molto difficile da leggere correttamente, anche per qualcuno con un certo background nel campo ... sembra quasi progettato per confondere e sopraffare con le informazioni."

Il fatto che le affermazioni fatte nel documento non abbiano alcuna base scientifica e sembrino evidenziare la mancanza di comprensione degli autori dell'argomento in questione non ha impedito che fosse condiviso. Ha ricevuto migliaia di interazioni su Facebook in gruppi legati al vaccino e allo scetticismo COVID. Alcuni che hanno condiviso lo studio hanno sottolineato che non è stato sottoposto a revisione paritaria, ma hanno comunque preso le conclusioni come "esplosive".

Da lì, il documento è stato promosso all'interno del più ampio movimento anti-vaccino. Il dottor Joseph Mercola, ad esempio, ne ha parlato nel suo podcast in cui ha intervistato Stephanie Seneff. Seneff ha fatto un punto per dire che l'articolo non era stato pubblicato su una rivista, ma lo ha attribuito alla "censura" in contrasto con il fatto che si tratta di uno studio imperfetto che non riuscirebbe a superare il processo di revisione tra pari. Il sito di cospirazione con sede nel Regno Unito The Daily Expose ha anche coperto il giornale definendolo "estremamente ben studiato".
L'uso improprio delle pre-stampe fa parte di un problema più ampio di narrazioni anti-vaccino


Questo non è un incidente isolato. Ogni settimana, articoli scientifici inaffidabili, molti dei quali vengono rilasciati come prestampi, vengono ampiamente condivisi online all'interno delle comunità scettiche COVID-19 e dei vaccini e utilizzati dagli influencer in quegli spazi per rafforzare la narrativa anti-vaccino. All'inizio di gennaio 2022, Infowars ha pubblicato un segmento su un preprint che è stato pubblicato anche su ResearchGate. Questo ha affermato di analizzare i dati di 145 paesi per rivelare che il lancio globale del vaccino aveva aumentato i decessi e i casi di COVID-19. Questo articolo è stato scritto da un singolo autore, uno studente di dottorato in scienze politiche. Reuters ha parlato con tre esperti che hanno spiegato che la metodologia era difettosa, i dati inaffidabili e le conclusioni basate su ipotesi. Quel documento è stato letto quasi 250.000 volte su ResearchGate.

I prestampi, sebbene essenziali nel mondo in rapida evoluzione di oggi, dovrebbero essere trattati in modo simile a tutte le informazioni non verificate diffuse online – cioè – con scetticismo. All'interno del movimento anti-vaccino, i preprint sono usati per dare l'impressione che la loro posizione sia supportata dalla scienza, ma gratta sotto la superficie di molti di questi preprint e troverai un attivista anti-vaccino che usa il gergo e la scienza complicata per spingere un'agenda specifica.



Aoife Gallagher è analista presso l'unità di analisi digitale di ISD.

Ahhmmm...ok. Di fatto è stato già bollato come propaganda "anti-wax" e quindi catalogato di conseguenza come spazzatura....che non verrà mai approvata. Quindi anche tutte le menzioni a studi specifici (eseguiti non in relazione al vaccino, anche in tempi non sospetti) sono nella migliore delle ipotesi usati a sproposito...o quei poveretti che avevano fatto quelle pubblicazioni non sapevano di essere no-wax. vero?
Diciamo che per intanto è lì....non mi pare sia stato smentito nel merito...se non semplicemente bollato come eretico antiwax....perchè ha osato mettere in dubbio il dogma... Attendiamo quindi che venga rivisto e nel caso ritirato e smentito,


Nel frattempo era uscito anche lo studio di Pfizer inviato alla FDA sulla distribuzione tissutale (nelle cavie) delle nanoparticelle/spike (rilevata tramite fluorescenza radioattiva, quindi non replicabile nell'uomo)....era interessante notare come fra gli organi che le accumulano ci siano fegato, milza, ghiandole surrenali, linfonodi, midollo, ovaie, giandola pituitaria, cuore......... oggetto anche di analisi di quell'articolo eretico antiwax....e di MOLTI altri articoli/studi...

MA...chiaramente saranno tutti antiwax...pure in pfizer...senza saperlo dai....o è falZo il documento al massimo


Ai debunkers (e medici legali) l'ardua sentenza

[LucaDB6]

Eccolo che sbrocca, l evangelizzatore da 4 soldi, ora che offendi che fai? 4 ave maria dopo la confessione o ti assolvi da solo?

Altro che bonus psicologo.

Siete uno spettacolo desolante.


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Guarda che non sono io che faccio la guerra con mezzo forum ed accede esclusivamente per questo

[LucaDB6]

Comunque quando qualcuno scrive o posta articoli sempre più lunghi ingarbugliati ed incomprensibili, palesa il suo intento e condizione.